Protein-Ligand Docking und Virtual Screening für Einsteiger

Im Hinblick auf steigende Kosten sowie experimentellen Aufwand gewinnt der Einsatz theoretischer Verfahren besonders in der pharmazeutischen und medizinisch-technischen Chemie zunehmend an Bedeutung. Aufgrund der Fülle der mittlerweile zur Verfügung stehenden Software für die verschiedensten Einsatzgebiete ist eine Spezialisierung auf Teilbereiche fast unumgänglich. Dabei wird oft zwischen Anwendungen für makroskopische Systeme (z.B. Proteine oder DNS) bzw. für kleine Moleküle (organische und anorganische Verbindungen) unterschieden. Die Zielsetzung dieses Kurses ist es beide, dem Anschein nach gegensätzliche, Welten miteinander zu verknüpfen.

Trotz der in den letzten Jahren geleisteten Fortschritte stellt die korrekte Beschreibung von Protein-Ligand-Interaktionen, also das so genannte Docking-Problem, immer noch eine große Herausforderung an die Theorie dar. Die Gründe hierfür sind vielfältig: die Flexibilität der Interaktionspartner, die große Zahl zu berücksichtigender Freiheitsgrade, Schwierigkeiten bei der energetischen Quantifizierung der Interaktion, oder die Anforderung, extrem viele Moleküle testen zu müssen, machen das Docking zu einer echten Herausforderung.

Den Teilnehmern dieses Kurses wird ein Überblick über aktuell in der Forschung verwendete theoretische Konzepte und Lösungsoptionen zur Beschreibung der Interaktion biologischer Makromoleküle mit kleinen organischen Verbindungen gegeben. Dabei wird der Schwerpunkt auf die Behandlung von globulären Proteinstrukturen als makroskopischer Interaktionspartner gelegt. Wir werden versuchen, für eine Proteinstruktur potentielle Bindetaschen für einen Liganden und innerhalb dieser dessen wahrscheinlichste Orientierung und Konformation zu finden. Die Einflüsse unterschiedlicher Bewertungsfunktionen auf die Resultate unserer Docking-Ansätze werden untersucht. Insgesamt kommt dabei der Visualisierung der Komplexgeometrien und ihrer Oberflächen eine besondere Bedeutung zu. Ein weiterer Schwerpunkt des Kurses liegt in der automatisierten Behandlung einer großen Zahl möglicher Liganden in Form eines virtuellen high-throughput Screenings einer zu erstellenden Substanzbibliothek. Es werden hierzu Möglichkeiten vorgestellt, wie man auf einfache Art und Weise eine Vielzahl von Berechnungen automatisiert vorbereiten, durchführen und analysieren lassen kann.

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